Megamente es el supervillano más brillante que el mundo haya conocido. Y el que menos éxito tiene. Durante años, ha estado intentando conquistar Metro City por todos los medios posibles. Cada intento constituye un fracaso, por culpa de Metro Man, un héroe invencible hasta que Megamente consigue matarlo...

Alex el león, Marty la cebra, Melman la jirafa y Gloria la hipopótamo están decididos a regresar como sea al Zoológico de Central Park en Nueva York. Tras abandonar África, toman un desvío y emergen, literalmente, en Europa, persiguiendo a los pingüinos y chimpancés que se las han arreglado para hacer saltar la banca de un casino de Monte Carlo. Pronto, los animales son descubiertos por la capitana Chantel DuBois, una testaruda francesa encargada del control de animales, y a la que no le gusta nada que unos animales del zoológico anden sueltos por su ciudad.