Doug y Griff, amigos de toda la vida, atraviesan una crisis de mediana edad y deciden realizar el remake de su película favorita de su juventud: Anaconda (1997). Viajan a la selva amazónica para filmar su versión, pero pronto descubren que una anaconda real los acecha, convirtiendo su proyecto cinematográfico en una lucha por sobrevivir. La película combina comedia, acción y terror en una experiencia cinematográfica única.

Tom Kirkman es un miembro de rango medio del gabinete de la Casa Blanca que debe asumir el cargo de Presidente cuando un devastador ataque terrorista en Washington, durante el discurso del Estado de la Nación, acaba con la vida del anterior presidente y de sus principales sustitutos.