Tras eliminar a algunos miembros de la banda que intentaron asesinarla el día de su boda, «Mamba Negra» (Uma Thurman) intenta acabar con los demás, especialmente con Bill, su antiguo jefe (David Carradine), que la había dado por muerta.
Siguiendo la estela de lo sucedido en “Piratas del Caribe: El cofre de la muerte”, nuestros héroes, Will Turner y Elizabeth Swann, se han aliado con el capitán Barbossa para buscar y liberar al capitán Jack Sparrow del poder de Davy Jones. Mientras el Holandés Errante y la East India Trading Company causan estragos a lo largo de los Siete Mares, Will y Elizabeth navegan hacia Singapur, donde deben enfrentarse al astuto pirata chino Sao Feng. Ahora, en los mismísimos confines de la tierra, todos ellos deben elegir un bando en la batalla final, ya que no sólo sus vidas y fortunas, sino también el futuro de la piratería clásica, pende de un hilo.
Uma Thurman es una asesina que, el día de su boda, es atacada por los miembros de la banda de su jefe, Bill (David Carradine). Logra sobrevivir al ataque, aunque queda en coma. Cinco años después despierta con un trozo de metal en la cabeza y un gran deseo de venganza en su corazón.
Will Turner y Elizabeth Swann se van a casar, pero ambos son hechos prisioneros por Lord Cutler Beckett y acusados de haber liberado al capitán Jack Sparrow. Para salvar su vida Will tendrá que encontrar a Jack y conseguir su misteriosa brújula, que esconde un gran poder además de la clave de una deuda de sangre del pirata con un temible y siniestro Davy Jones, el legendario capitán del barco fantasma El Holandés Errante.