Andre Davis (Chadwick Boseman) es un policía de Nueva york al que le encargan la investigación del asesinato de varios policías. Durante la búsqueda contrarreloj de los responsables, en la que se cierran por primera vez en la historia de Manhattan todos los puentes que acceden a ella, el detective descubre una conspiración en la que tendrá que discernir entre aquellos a los que caza y los sospechosos que están tratando de cazarle a él.
Durante siglos, dos razas han ido evolucionando en las profundidades de la Tierra: los aristocráticos y sofisticados vampiros y los brutales hombres-lobo (Lycans), cuya existencia siempre había formado parte del mundo de los mitos y las leyendas. Estas razas nocturnas son enemigas mortales y están condenadas a vivir en perpetua guerra hasta que sólo una de ellas sobreviva. En medio de este conflicto ancestral, una Guerrera Vampiro, Selene, descubre una conspiración de los Lycan para secuestrar a Michael, un joven médico. Después de seguirlo por toda la ciudad, Selene entabla una insólita relación con él, y cuando los Lycans se deciden a atacar, se interpone entre ellos y el médico. Mientras intenta salvar a Michael, descubre un plan de los Lycans para crear nuevas criaturas que combinen los poderes de ambas razas y carezcan de sus debilidades. Este proyecto, de hacerse realidad, favorecería a los Hombres-lobo.