Rika, amiga de la infancia de Yuta Okkotsu, murió en un accidente automovilístico. Su espíritu permanece con él, más ya no es la dulce niña que él conocía. Se manifiesta como una entidad monstruosa y poderosa que lo protege ferozmente.
Dificultades, arrepentimiento, vergüenza… Los sentimientos negativos de los humanos se convierten en Maldiciones que nos acechan en nuestra vida diaria. Las Maldiciones campan a sus anchas por todo el mundo, y pueden llevar a las personas a sufrir terribles desgracias e incluso dirigirlas a su muerte. Y lo que es peor: solo una Maldición puede exorcizar otra Maldición.
Tras sufrir el ataque de un monstruoso jabalí maldito, el joven Ashitaka emprende el camino en busca de la cura que detenga la infección. Mientras, los humanos están acabando con los bosques y los dioses convertidos en temibles bestias hacen todo lo posible por protegerlo encabezados por Mononoke, una princesa guerrera. Ashikata deberá escoger bando y decidir si ayudar a los hombres o las deidades intentando detener la maldición de su herida que se extiende por su cuerpo sin cuartel.
Durante la mudanza de su familia a los suburbios, una huraña niña de 10 años de edad deambula por un mundo gobernado por dioses, brujas y espíritus, y donde los humanos se convierten en bestias.