Durante la época victoriana, dos jóvenes niños, Emmeline y Richard Lestrange son pasajeros de un velero que hace la ruta del cabo de Hornos con el padre de Richard, ya que los padres de Emmeline están muertos, y actúa como su tío. Un incendio provoca la destrucción de la nave, y el ayudante de cocina, Paddy, lleva a los niños en un bote salvavidas con él, pero ésto hace que los separen de los demás supervivientes, y los dejan a la deriva. Después de días sin rumbo fijo, llegan a una exuberante isla tropical.
En la costa de un pequeño pueblo del Este de los Estados Unidos, un enorme tiburón ataca a varias personas. Por temor a los nefastos efectos que este hecho podría tener sobre el negocio turístico, el alcalde se niega a cerrar las playas y a difundir la noticia. Pero un nuevo ataque del tiburón termina con la vida de un bañista. Cuando el terror se apodera de todos, un veterano cazador de tiburones, un oceanógrafo y el jefe de la policía local se unen para capturar al escualo.
Siguiendo la estela de lo sucedido en “Piratas del Caribe: El cofre de la muerte”, nuestros héroes, Will Turner y Elizabeth Swann, se han aliado con el capitán Barbossa para buscar y liberar al capitán Jack Sparrow del poder de Davy Jones. Mientras el Holandés Errante y la East India Trading Company causan estragos a lo largo de los Siete Mares, Will y Elizabeth navegan hacia Singapur, donde deben enfrentarse al astuto pirata chino Sao Feng. Ahora, en los mismísimos confines de la tierra, todos ellos deben elegir un bando en la batalla final, ya que no sólo sus vidas y fortunas, sino también el futuro de la piratería clásica, pende de un hilo.
