Ha pasado una década desde que John Connor -Nick Stahl- salvara a la humanidad de la destrucción. En la actualidad John tiene 25 años y vive en la clandestinidad: no hay ninguna prueba documental de su existencia. Así evita ser rastreado por Skynet -la sofisticada corporación de máquinas que una vez intentó acabar con su vida-. Pero, ahora, desde el futuro, ha sido enviado el T-X (Kristanna Loken), la máquina destructora cyborg más desarrollada de Skynet. Su misión es completar el trabajo que no pudo terminar su predecesor, el T-1000. El T-X es una máquina tan implacable como bello su aspecto humano. Ahora la única esperanza de sobrevivir para Connnor es Terminator.
El FBI busca a «Buffalo Bill», un asesino en serie que mata a sus víctimas, todas adolescentes, después de prepararlas minuciosamente y arrancarles la piel. Para poder atraparlo recurren a Clarice Starling, una brillante licenciada universitaria, experta en conductas psicópatas, que aspira a formar parte del FBI. Siguiendo las instrucciones de su jefe, Jack Crawford, Clarice visita la cárcel de alta seguridad donde el gobierno mantiene encerrado al Dr. Hannibal Lecter, antiguo psicoanalista y asesino, dotado de una inteligencia superior a la normal. Su misión será intentar sacarle información sobre los patrones de conducta del asesino que están buscando.
En el año 2035, el convicto James Cole voluntarios a regañadientes para ser enviado de regreso en el tiempo para descubrir el origen de un virus mortal que aniquiló a casi toda la población de la tierra y obligó a los sobrevivientes a las comunidades subterráneas. Pero cuando Cole es enviado por error a 1990 en lugar de a 1996, es arrestado y encerrado en un hospital psiquiátrico. Allí conoce a la psiquiatra Dra. Kathryn Railly, y al paciente Jeffrey Goines, hijo de un famoso experto en virus, que puede tener la llave del misterioso grupo rebelde, el Ejército de los 12 Monos, que se cree será el responsable de desencadenar la enfermedad mortal.
