Una secuela de 2004 Alien vs. Depredador, las criaturas icónicas de dos de las franquicias cinematográficas más aterradoras en la historia del cine libran su batalla más brutal jamás: en nuestro propio patio trasero. La pequeña ciudad de Gunnison, Colorado se convierte en una zona de guerra entre dos de las formas de vida extraterrestre más mortíferas: Alien y Depredador. Cuando un barco explorador Depredador se estrella en las colinas fuera de la ciudad, Alien Facehuggers y un híbrido Alien / Depredador son liberados y comienzan a aterrorizar a la ciudad.
Durante siglos, dos razas han ido evolucionando en las profundidades de la Tierra: los aristocráticos y sofisticados vampiros y los brutales hombres-lobo (Lycans), cuya existencia siempre había formado parte del mundo de los mitos y las leyendas. Estas razas nocturnas son enemigas mortales y están condenadas a vivir en perpetua guerra hasta que sólo una de ellas sobreviva. En medio de este conflicto ancestral, una Guerrera Vampiro, Selene, descubre una conspiración de los Lycan para secuestrar a Michael, un joven médico. Después de seguirlo por toda la ciudad, Selene entabla una insólita relación con él, y cuando los Lycans se deciden a atacar, se interpone entre ellos y el médico. Mientras intenta salvar a Michael, descubre un plan de los Lycans para crear nuevas criaturas que combinen los poderes de ambas razas y carezcan de sus debilidades. Este proyecto, de hacerse realidad, favorecería a los Hombres-lobo.
