En esta segunda parte, el buscador de tesoros Ben Gates se ve de nuevo envuelto en una increíble aventura en la que se relacionan capítulos desconocidos de la historia con tesoros ocultos. Cuando una página del diario de John Wilkes Booth, el asesino de Abraham Lincoln, sale a la luz, el tatarabuelo de Ben se ve implicado como el principal conspirador del magnicidio. Decidido a probar la inocencia de su ancestro, Ben y su equipo emprenden un viaje para intentar descubrir uno de los tesoros más buscados del mundo.
Un tal Simon siembra el pánico en las calles de Nueva York haciendo explotar una serie de bombas y asegura que no dejará de hacerlo a menos que el agente John McClane acceda a jugar con él a un juego llamado «Simón dice». Con la ayuda de Zeus, un electricista de Harlem, el agente comienza una trepidante carrera para resolver las adivinanzas planteadas por el terrorista y al mismo tiempo, para averiguar sus intenciones
Durante la rabia de la Guerra civil americana entre la Unión y la Confederación, tres hombres, “una persona solitaria tranquila, un asesino a sueldo despiadado y un bandido mexicano, peinan el territorio americano hacia el Sudoeste en busca de una caja fuerte que contiene $200,000 en el oro robado.
Mar Caribe, siglo XVIII. El aventurero capitán Jack Sparrow piratea en aguas caribeñas, pero su andanzas terminan cuando su enemigo, el Capitán Barbossa, después de robarle su barco, el Perla Negra, ataca la ciudad de Port Royal y secuestra a Elizabeth Swann, la hija del Gobernador. Will Turner, amigo de la infancia de Elizabeth, se une a Jack para rescatarla y recuperar el Perla Negra. Pero Barbossa y su tripulación son víctimas de un conjuro que los condena a vivir eternamente y a transformarse cada noche en esqueletos vivientes. El conjuro sólo puede romperse si devuelven una pieza de oro azteca y saldan una deuda de sangre. El rescate de la bella Elizabeth será una tarea difícil, pues la maldición es real y será difícil enfrentarse con quienes no pueden morir.