El joven y ambicioso ejecutivo Lockhart es enviado a recuperar al CEO de su empresa de un idílico pero misterioso «centro de bienestar» en un lugar remoto de los Alpes suizos, pero pronto sospecha que los tratamientos milagrosos del spa no son lo que parecen.
Tras probar una nueva droga, Romain sale de fiesta. De camino, recoge a una mujer herida de un lado de la carretera, la cual, al subir al coche, es presa del pánico y se golpea la cabeza hasta morir. Así comienza una noche de pesadilla durante la que Romain será incapaz de distinguir qué es real y qué son los efectos de un fármaco tan misterioso como potente.
El joven y solitario Clarence (Christian Slater) celebra su cumpleaños como de costumbre, viendo películas de kung-fu en un destartalado cine de Detroit. Estando en la sala conoce a Alabama (Patricia Arquette), una rubia explosiva con la que tiene una noche de pasión. Ella, en realidad, es una prostituta pagada por el mejor amigo de Clarence como regalo de cumpleaños. A pesar de ello, Clarence decide alejarla de la prostitución, pero tendrá que enfrentarse con su chulo (Gary Oldman) cuando va a recoger las pertenencias de Alabama.
Sarah Ashburn es una arrogante detective del FBI que se verá obligada a trabajar a regañadientes junto a Shannon Mullins, una agente de policía de la ciudad de Boston, Massachusetts, de carácter excéntrico e impulsivo. Las dos mujeres tendrán que aprender a resolver sus grandes diferencias, a compartir sus habilidades y a unir sus fuerzas para conseguir el objetivo que tienen en común: acabar de una vez por todas con un terrorista ruso extremadamente peligroso.